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NASH 치료제 ID11903 (FXR agonist)

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구분 합성신약
적응증 비알코올 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)
작용기전 TOP

FXR(farnesoid X receptor)은 담즙산(bile acid, BA)의 생합성을 조절할 뿐만 아니라 축적을 막아 독성으로부터 보호하는 역할을 한다. 간에서 FXR이 활성화되면 SHP(small heterodimer partner)가 활성화되는데, 콜레스테롤(cholesterol)로부터 담즙산의 합성속도 결정에 주요한 역할을 하는 효소인 CYP7A1을 활성화된 SHP가 저해하여 담즙산 생합성의 negative feedback regulation으로서 작용한다. FXR은 섬유 아세포 성장인자인-19(fibroblast growth factor-19, FGF-19)의 발현을 조절한다. FGF-19는 장에서 간으로 전달되는 신호 체계에 관여하는데 CYP7A1의 발현을 억제하여 담즙산의 생합성을 저해한다. 또한 FXR은 간에서 생성된 담즙산이 BSEP(bile salt export pump)을 통해 담세관으로 배출을 촉진시킨다. 따라서 FXR agonist는 담즙산의 생산을 저해하는 동시에 간에서 담즙산을 배출시켜 담즙산 축적으로 인한 독성을 막는 효과가 있다.

제품의 특성 FXR Agonist는 염증성 시토카인(IL-1, -6, -17, TNFa, 등)을 억제하고 염증의 원인인 담즙산 합성을 억제하여 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다. ID11903의 후보물질은 FXR 수용체와 결합하여 원래의 생체 리간드와 거의 일치하는 생물학적 반응을 나타내는 Full agonist임을 in vitro 연구에서 확인하였다.
그리고 NASH 질환 동물 모델(STAM)에서 NASH 치료 및 간섬유화 억제 효과를 보임을 확인하였다. 그리고, OCA의 가려움증 부작용을 유발하는 기전인 TGR5(Takeda G-Protein Receptor 5) 수용체의 활성화에 관여하지 않는 것으로 예상된다.
진행 경과 현재 비임상 단계를 진행하고 있으며, 합성 연구를 통하여 우수한 효능을 보이는 2종의 후보물질을 선별하였으며 2018년 04월 PCT를 출원하였다.

* 해당내용은 일동제약 사업보고서(2019.12)를 기반으로 작성되었습니다.

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